ساختمان و تركيب انواع چربيهاي خون

ساختمان و تركيب انواع چربيهاي خون
اختلال در تركيب ليپوپروتئينها

ليپوپروتئينها مجموعههايي چندمولكولي و مسئول حمل ليپيدهاي هيدروفوپيك مانند كلسترول و تريگليسيريد پلاسما هستند. ازجمله علل اصلي ابتلا به بيماري عروق كرونر(CHD) ناهنجاريهاي موجود در مقدار و متابوليسم ليپيد و ليپوپروتئينهاي پلاسما است و افزايش سطح ليپوپروتئينها در بيشتر بيماران مبتلا به CHD ناشي از زندگي كمتحرك، افزايش وزن بدن و رژيم غذايي پرچرب است. تمام اين موارد درصورتيكه با زمينه ژنتيكي همراه باشد، موجب بالارفتن غلظت چربيهاي پلاسما ميشود.
طبق شواهد متعدد با تغيير شيوه زندگي و دارودرماني ميتوان سطح ليپيدهاي سرم، و در نتيجه احتمال خطر CHD را كاهشداد؛ و با شناخت ساختار ليپيدها ميتوان به درمان مناسبتري دسترسي پيداكرد.

ليپيد و انتقال ليپوپروتئين
ساختمان و تركيب انواع ليپوپروتئين
ليپوپروتئينها ذراتي كروي هستند كه از صدها مـولكول ليپيـد و پـروتئين 
تشكيلشدهاند. اين ذرات از يك گلبول قرمز كوچكترند و با ميكروسكپ الكتروني قابل رؤيت هستند. ليپوپروتئينهاي غني از تريگليسيريد غلظت بالايي دارند و پلاسما را شيريرنگ و كدر ميكنند كه با چشم غيرمسلح نيز ديدهميشود. مهمترين ليپيدهاي همراه با ليپوپروتئينها، كلسترول، تريگليسيريد و فسفوليپيدها هستند.
تريگليسيريدها و استرهاي كلسترول، ليپيدهايي غيرقطبي هستند كه در محيط مايع حلنميشوند(هيدروفوبيك) و هسته مركزي ليپوپروتئين را تشكيلميدهند.
لايهاي از فسفوليپيدها همراه با مقداري كلسترول آزاد كه در چربي و آب محلول هستند(آمفيپاتيك) سطح هسته مركزي را ميپوشانند؛ اين قسمت بين پلاسما و هسته ليپوپروتئين قرارميگيرد.
ليپوپروتئينها براساس ميزان تراكم به 5 گروه تقسيمميشوند:
1. شيلوميكرونها،
2. ليپوپروتئينهاي با تراكم بسيار پايين(VLDL)،
3. ليپوپروتئينهاي با تراكم متوسط(IDL)،
4. ليپوپروتئينهاي با تراكم پايين(LDL)،
5. ليپوپروتئينهاي با تراكم بالا(HDL).
 

آپوليپوپروتئينها
يك گروه از پروتئينهاي مشابه به نام آپوليپوپروتئينها در خارجيترين سطح ليپوپروتئينها قرارميگيرد. آپوليپوپروتئينها نقش حساسي در تنظيم انتقال ليپيد و متابوليسم ليپوپروتئينها دارند.
 
آپوليپوپروتئينها دوام و استحكام ساختماني و سرانجام متابوليكيِ ليپوپروتئينها را تعيينمينمايند. ليپوپروتئينها با حروف  و  نامگذاري شدهاند. يكي از انواع آپوليپوپروتئينها، آپوليپوپروتئين  Bاست كه دو نوع آن شناخته شدهاست : apo B100و apo B48
apo B100 ، آپوليپوپروتئين اصلي VLDL، IDL و LDL است كه بهترتيب 30% ، 60% و 95% پروتئين اين ليپوپروتئينها را تشكيلميدهد.

apo B100 در كبد ساختهميشود و وجود آن براي ترشح VLDL از كبد، جذب LDL توسط گيرندههاي LDL و حذف آن از پلاسما ضرورياست. گيرندههاي  LDLپروتئينهاي سطح سلولي هستند كه به ليپوپروتئينهاي حاوي B100 apo و E apo متصلميشوند و آنها را به داخل سلولها ميبرند.
محدوده اتصال رسپتورهاي LDL به apo B100 بين اسيد آمينه 3200 و 3600 است كه apo B48 فاقد اين محل است.
 
اگرچه نقش apo B48 در متابوليسم شيلوميكرونها در پلاسما كاملا مشخصنيست، ولي براي تجمع و ترشح شيلوميكرون وجود apo B48 ضرورياست. آپوليپوپروتئينها گروه C نيز در كبد ساختهميشوند و در تمام ليپوپروتئينهاي پلاسما وجوددارند(مقدار آن در LDL ناچيز است). آپوليپوپروتئينهاي اختصاصي گروه C نقشهاي متابوليك متفاوتي دارند، اما تمام آنها برداشت شيلوميكرونها از پلاسما و باقيمانده VLDL به وسيله كبد را مهارميكنند.
CII apo يك فعالكننده اساسي آنزيم ليپوپروتئين ليپاز(LPL) است كه باعث هيدروليز تريگليسيريد در شيلوميكرون و VLDL ميشود.
در فقدان اختصاصي apo CII هيپرتريگليسيريدمي شديد بهوجود ميآيد. CIII apo ليپوپروتئين ليپاز(LPL) را مهارميكند و در افرادي كه كمبود CIII apo دارند ليپوليز،  VLDLتريگليسيريد تسريعميشود.
apo E كه در شيلوميكرون، IDL ، VLDL و HDL وجوددارد، در سلولهاي كبدي و ماكروفاژها، نورونها و سلولهاي گليال ساختهميشود و بهعنوان واسطه جذب اين ليپوپروتئينها توسط رسپتورهاي  LDLو رسپتورهاي ديگري به نام LRP در كبد عملميكند.
apo E به مولكولهاي پروتئوگليكان  كه مشابه هپارين هستند و روي
سلولها وجوددارند باندميشود.
apo E سه آلل اصلي دارد :E2 ، E3 و E4 . E2  apoنسبت به E4 apo و E3  apoتمايل كمتري به رسپتور  LDLدارد.
 
افراد هموزيگوت apo E2 به هيپرليپيدمي شديد به نام بتاليپوپروتئين نوع III مبتلاميشود. در فقدان كامل apo E سطح پلاسمايي شيلوميكرون و باقيمانده VLDL به شدت افزايشمييابد و به آترواسكلروز زودرس ميانجامد.
آپوليپوپروتئين HDL ، apo AI ، apo AII و apo AIV هستند. apo AI و AII  apoدر روده كوچك و كبد و apo AIV در روده كوچك ساختهميشود. AI  apo80% ـ 70% پروتئين HDL را تشكيلميدهد و در ساختمان آن نقش اساسي دارد.
افرادي كه كمبود قابلتوجه apo AI دارند، فاقد HDL هستند. AI apo موجب فعالشدن آنزيم لسيتين، كلسترول اسيلترانسفراز ميشود. اين آنزيم كلسترول آزاد پلاسما را استريفيه ميكند.
سطح پلاسمايي HDL كلسترول داراي apo AI با خطر CHD نسبت عكس دارد و عدهاي از بيماران با كمبود apo AI به آترواسكلروز شديد و زودرس مبتلاميشوند. apo AII برحسب فراواني دومين آپوپروتئين موجود در HDL است، اما هنوز عملكرد آن مشخصنشدهاست. apo AIV جزء كوچكي از  HDLو شيلوميكرونها را تشكيلميدهد و احتمالا در فعالكردن آنزيم LCAT مؤثر است.
ليپوپروتئين (a) يك گليكوپروتئين بزرگ، مشابه پلاسمينوژن و حاوي ذره LDL است. apo (a) توسط سلولهاي كبدي ساختهميشود. سطح پلاسمايي apo(a) با وزن مولكولي آن نسبت عكس دارد.
نقش فيزيولوژيك ليپوپروتئين (a) شناختهشده نيست. احتمالا سطح افزايشيافته آن همراه با افزايش خطر اترواسكلروز است.
 
آنزيمهايي كه در متابوليسم ليپوپروتيينها دخالت مي كنند
ليپوپروتئين ليپاز توسط سلولهاي چربي و عضلات قلب ساختهميشود و سيستم مويرگي آن را ترشحميكند و LPL در بستر مويرگي به سلولهاي آندوتليال متصل ميشود.
LPL تريگليسيريد هسته مركزي شيلوميكرون و VLDL را هيدروليز ميكند و آنها را به دي و منوگليسيريد و درنهايت به اسيدهاي چرب آزاد تبديلمينمايد.
اسيدهاي چرب آزاد به بافتهاي مجاور منتشرميشوند و از آنها براي توليد انرژي استفادهميشود و يا بهعنوان چربي ذخيرهميگردند. LPL گردش خون معمولا همراه  LDLاست.
انسولين، سنتز و ترشح LPL را تحريكميكند. كاهش فعاليت LPL در ديابت شيرين ميتواند پاكسازي تريگليسيريد را مختلكند و به افزايش تريگليسيريد منجرشود. در جهشهاي ژني كه LPL آسيبميبيند(فرم هموزيگوت) هيپرتريگليسيريدمي شديد در كودكي بروز ميكند(نوع  Iهيپرگليسيريدمي).
در فرم هتروزيگوت نقص LPL در زمان ناشتا هيپرتريگليسيريدمي خفيف تا متوسط وجوددارد. اما بعد از خوردن غذاي پرچرب هيپرتريگليسيريدمي شديد ميشود. ماكروفاژها مملو از كلستريل استر(سلولهاي foam) در ضايعات آترواسكلروتيك LDL ميسازند.
در اين مجموعه LPL ترشحشده همراه با LDL است و موجب تجمع ليپوپروتئينها در فضاي subendothelial ميشود.
هپاتيك تريگليسيريد ليپاز (HTGL)يكي از آنزيمهاي گروه LPL و پانكراتيت ليپاز است كه در كبد ساختهميشود.
 
HTGL، تريگليسيريد را از (IDL)VLDL remnant برميدارد و تبديل  VLDLبه LDL را تسهيل مينمايد.
در پاكسازي باقيماندههاي شيلوميكرون و تبديل 2HDL به 3HDL در كبد كه از طريق هيدروليز تريگليسيريد و فسفوليپيد در HDL انجامميگيرد، نقش مهمي دارد. كمبود ژنتيكي HTGL به تجمع شيلوميكرون و باقيمانده VLDL در پلاسما و هيپرتريگليسيريدمي شديد منجرميشود. سطوح  HDLدر اين افراد برخلاف بسياري از بيماران مبتلا به هيپرتريگليسيريدمي طبيعي است.
لسيتين كلسترول اسيل ترانسفراز(LCAT): در كبد سنتز ميشود و به داخل پلاسما ترشحميشود و قسمت عمده آن به HDL باند است.
اين آنزيم به تشكيل كلستريل استر و انتقال آن به VLDL و گاهي LDL كمكميكند.
LCAT به همراهي apo AI(كوفاكتور)، كلسترول آزاد را استريفيه ميكنند. كمبود LCAT ميتواند بهعلت اختلال ژنتيكي در خود آنزيم يا در كمبود AI apo باشد. LCAT كاهش كلستريل استر و HDL را به همراه دارد. كدورت قرنيه از علائم كمبود اين آنزيم است.
كلستريل استر ترانسفر پروتئين(CETP) در كبد ساختهميشود و در پلاسما همراه با HDL به گردش درميآيد. CETP واسطه تبادل استرهاي كلستريل از HDL با تريگليسيريد شيلوميكرونها يا  VLDLاست. اين مبادله ميتواند ارتباط معكوس بين سطح پلاسمايي تريگليسيريدها و  HDLكلسترول را توجيهكند.
LDL كلستريل استر نيز ميتواند با تريگليسيريد شيلوميكرون و VLDL 
تعويضشود و در نتيجه LDLكوچك و متراكم بهوجود آيد. افراد هموزيگوت جهش ژن CETP، HDL كلسترول و apo AI بالايي دارند و هتروزيگوتها اين جهش افزايش HDL كمتري دارند و اين نشانميدهد كه CETP نقش مهمي در برداشت كلستريل استر از HDL دارد.
فسفوليپيد ترانسفر پروتئين(PLTP) در كبد و ريه ساختهميشود. توليد ذرات HDL كامل  به PLTP بستگيدارد. اين آنزيم فسفوليپيدها را براي
بزرگكردن ذرات HDL فراهمميكند.

انتقال ليپيدها از مواد غذايي به بدن(انتقال از خارج)
انتقال چربيهاي رژيم غذايي در شيلوميكرونها باقيمانده و شيلوميكرون در شكل 3 صفحه 23 نشانداده شدهاست. در جوامع غربي كه افراد معمولا g100ـ50 چربي و g5/0 كلسترول در طول سه تا چهار وعده غذا مصرفميكنند، انتقال چربيهاي رژيم غذايي ممتد است.
در افراديكه چربي خون طبيعي دارند بيشتر چربي غذا، ظرف 8 ساعت بعد از خوردن آخرين وعده غذايي در جريان خون ظاهرميشود، اما عدهاي كه اختلال چربيهاي خون دارند بهخصوص آنهايي كه سطح VLDL تريگليسيريد ناشتاي آنها بالاست، ليپوپروتئينهاي جذبشده از روده كوچك را در طي 24 ساعت بعد از مصرف آخرين وعده غذا، ميتوان در گردش خون اندازهگيريكرد.
در مخاط روده كوچك تريگليسيريد و كلسترول غذا به داخل هسته شيلوميكرونهاي تازه تشكيلشده واردميشوند.
سطح شيلوميكرونها از فسفوليپيد، كلسترول آزاد، apo B48 و apo AI و AII apo و apo AIV تشكيل شدهاست. شيلوميكرون يك قطره چربي و حاوي 95% ـ 80% تريگليسيريد است و به داخل رگ لنفاوي داخل ويلوسها ترشحميشود و از طريق مجراي توراسيك وارد گردش خون ميگردد. در پلاسما پروتئينهاي apo C از  HDLبه شيلوميكرونها منتقلميگردد. CII apo با فعالكردن LPL سطوح سلولهاي آندوتليال مويرگهاي بافت چربي و عضلات هيدروليز تريگليسيريد را تسريعميكند. بعد از هيدروليز تريگليسيريد هسته مركزي، apo CII و  apo CIIIبه  HDLبرميگردد. apo E به باقيمانده شيلوميكرون اجازهميدهد ابتدا به پروتئوگليكان سولفات هپاران و سپس به رسپتورهاي LDL و يا پروتئينهاي وابسته به رسپتور  LDLاتصاليابد.
تريگليسيريد با عنوان اسيدهاي چرب رژيم غذايي به بافت چربي و سلولهاي عضلاني منتقلميشود. كلسترول رژيم غذايي به وسيله كبد برداشتميشود و در ساخت اسيدهاي صفراوي و غشاي سلولي مورد استفاده قرارميگيرد و قسمتي از اين كلسترول بهعنوان كلسترول ليپوپروتئين به گردش خون ترشح و قسمتي نيز به داخل صفرا ترشح شده و از طريق مدفوع دفعميشود. كلسترول رژيم غذايي سنتز كلسترول داخل كبدي را تنظيمميكند. متابوليسم و انتقال غيرطبيعي شيلوميكرونها احتمال آترواسكلروز را زيادميكند و هيپرليپيدمي بعد از غذا ممكناست يك عامل خطر براي  CHDباشد. شيلوميكرونها و بقاياي آنها ميتواند به وسيله سلولهاي جدار رگ جذب شود.
تجمع كلستريل استر در ماكروفاژهايي كه از لنفوسيتها مشتقشدهاند آنها را به سلولهاي  foamتبديلميكند. اين تغيير سلولي اولين ضايعه در پلاكهاي آترواسكلروتيك است. اگر سطح شيلوميكرونها يا باقيمانده آنها 
بعد از غذا افزايشبيابد و يا برداشت آنها از پلاسما طولانيشود، انتقال كلسترول به جدار رگ افزايشمييابد.

انتقال ليپيدهاي اندوژنوس
سيستم انتقال ليپيد داخل بدن عبارت از انتقال ليپيد از كبد به بافتهاي محيطي و حمل آنها از بافتهاي محيطي به كبد است. اين سيستم دو قسمت دارد:
1. سيستم ليپوپروتئين (VLDL, IDL, LDL)apo B100
2. سيستم ليپوپروتئين (HDL)apo AI
 
1. سيستم ليپوپروتئين apo B100
كبد تريگليسيريد را از اسيدهاي چرب ميسازد. اسيدهاي چرب از پلاسما جذب يا درون كبد ساختهميشوند. كلسترول ميتواند به وسيله كبد سنتز شود يا از طريق ليپوپروتئينها بهخصوص باقيماندههاي شيلوميكرون به كبد منتقلگردد.
اين ليپيدها با فسفوليپيد، apo B100 و VLDL جمعميشوند و به داخل پلاسما جايي كه apo CI, CII, CIII و apo E وجوددارد ترشحميگردند و به ذرات VLDL كه در حال شكلگيري است ميپيوندند.
حجم زيادي از VLDL را تريگليسيريد تشكيلميدهد(80% ـ 55% از وزن) و اندازه VLDL به وسيله مقدار تريگليسيريد موجود در آن تعيينميشود.  VLDLمملو از تريگليسيريد زماني ترشحميشود كه مقدار زيادي تريگليسيريد ساختهشود. مثلا بعد از مصرف كالري زياد در مبتلايان به ديابت يا بعد از نوشيدن مقدار زياد الكل.  VLDLكوچك وقتي ترشحميشود كه تريگليسيريد كمتري دردسترس باشد.  VLDLيك ليپوپروتئين كبدي است و كبد بيشتر افراد آن را ترشحميكند.
در پلاسما، تريگليسيريدها با واسطه LPL هيدروليز و ذرات VLDL تبديل به باقيمانده VLDL يعني(IDL) ميشوند. برخلاف باقيماندههاي شيلوميكرون باقيماندههاي VLDL وارد كبد و يا به  LDLتبديلميگردد.
ذرات بزرگ VLDL مقدار بيشتري تريگليسيريد حملميكند و ممكناست بدون تبديل به LDL مستقيمآ از پلاسما برداشتهشود.
apo E در باقيمانده VLDL به رسپتور LDL متصلميشود و از پلاسما برداشتهميشود؛ اما ذرات VLDL كوچك و متراكم به  LDLتبديلميشوند. 
E  apoو HTGL نقش مهمي در اين مسير بازيميكنند.  LDLپلاسما در افرادي كه كمبود(نقص) apo E2 يا  HTGLدارند تجمعمييابد.
apo B100 تنها پروتئيني است كه در سطح ذرات LDL باقيميماند. نيمهعمر LDL را دسترسي و فعاليت رسپتورهاي LDL تعيينميكنند. بيشتر  LDLپلاسما توسط كبد جذبميشود و باقيمانده نيز به بافتهاي محيط از جمله آدرنال و گونادها منتقلميگردد. اين بافتها از كلسترول بهعنوان مواد اوليه براي سنتز هورمونهاي استروييد استفادهميكنند.
بيشترين تراكم رسپتورهاي LDL را(بهازاي هر سلول در بدن) در آدرنال ميتوانيافت. بهطوركلي 80% ـ 70% كاتابوليسم LDL از طريق رسپتورهاي LDL اتفاقميافتد و بقيه نيز از طريق Fluid endocytosis و احتمالا ديگر رسپتورها برداشتهميشود.
رسپتورLDL  يك گليكوپروتئين است كه تقريبآ روي سطح تقريبآ تمام سلولهاي بدن وجوددارد. كلسترول منتقلشده توسط  LDLبه سيتوپلاسم ميزان سنتز كلسترول در كبد و تعداد رسپتورهاي روي سطح سلولهاي كبدي را تنظيمميكند.
رسپتور LDL سطح پلاسمايي  LDLكلسترول، ميزان ورود VLDL به داخل پلاسما و مقدار تبديل  VLDLبه LDL را تعيينميكند.
افزايش سطح LDL كلسترول پلاسما افزايش خطر آترواسكلروز را به همراه دارد.  LDLطبيعي در محيط خارج نميتواند سلولهاي  foamايجادكند. اما وقتي LDL پراكسيده ميشود، توسط رسپتورهاي  scavengerسطح سلول آندوتليال و ماكروفاژ جذبميشود. با جذب ليپوپروتئينهاي اكسيده به داخل ماكروفاژها، سلول foam تشكيلميگردد و  LDLاكسيده موجود در جدار رگها ترشح سيتوكينها و عامل رشد را به وسيله سلولهاي اندوتليال، سلولهاي عضله صاف منوسيتهاي مشتق از ماكروفاژ را تحريكميكند؛ درنتيجه تعداد سلولهاي منوسيت و عضلات صاف در ضايعه آترواسكلروتيك افزايشمييابد و مقدار زيادي ماتريكس خارج سلولي مانند كلاژن ترشحميشود.
نقش VLDL در آترواسكلروز كمتر شناخته شدهاست. شايد علت نامشخصبودن آن وجود ارتباط معكوس بين سطح افزايشيافته ليپوپروتئينهاي حاوي مقادير زياد تريگليسيريد و سطح كاهشيافته HDL باشد( HDLدر ضايعات آتروژنيك نقش پيشگيرانه دارد).
هيپرتريگليسيريدمي ممكناست مستقيمآ آتروژنيك نباشد، اما در ديگر ناهنجاريهاي ليپوپروتئين نقش واسطه را ايفاميكند.
هيپرتريگليسيريدمي بعد از صبحانه ميتواند يك عامل خطر براي CHD باشد. افرادي كه سطح تريگليسيريد ناشتاي طبيعي دارند، بايد سطح تريگليسيريد بعد از غذاي آنها نيز اندازهگيري شود تا اگر هيپرتـريگليسيريدمي بعد از غذاي چرب دارنـد بـه آن پـيبردهشـود و درمان گردد.
در افرادي كه مصرف چربي حيواني دارند، VLDL مملو از كلستريل استر بهوجودميآيد. رسپتورهاي روي ماكروفاژها و سلولهاي عضله صاف  VLDL مملو از كلستريل استر را جذبميكنند و سلولfoam  تشكيلميدهند.  VLDL كلستريل استر غني از apo E است و ممكناست همان باقيمانده VLDL باشد. بنابراين ميزان خطر آترواسكلروز ناشي از هيپرتريگليسيريدمي و سطح افزايشيافته  VLDLميتواند از طريق سطح باقيمانده  VLDLكلستريل استر مشخصشود. آتروژنبودن LDL نيز مشابه باقيمانده  VLDLاست.
 
2. سيستم ليپوپروتئين apo AI
برخلاف ليپوپروتئينهاي B كه آتروژنيك هستند، آپو AI حاوي HDLپيشگيريكننده ضايعات آتروژنيك است. در حقيقت سطح HDL يك شاخص پيشگيريكننده  CHDاست، درحـاليكـه سـطح LDL يك شاخص خطر محسوبميشود.
باوجود اطلاعات زيادي كه درباره نقش حفاظتي HDL در مقابل CHD وجوددارد، اما مكانيسم چگونگي اعمال اين اثر شناخته نشدهاست. ذرات HDL در پلاسما از تلفيق تركيب فسفوليپيد ـ آپوليپوپروتئين تشكيلميشود. بهنظرميرسد apo AI اصلي سـاختمـان HDL باشـد و مـجموعـه AI apo و فسفوليپيد با ذرات فسفوليپيدي ديگـر كه حـاوي AII apo و AIV  apoهستند اتصالمييابند تا انواع HDL را تشكيلدهند.
بعد از ترشح HDL بهصورت مجموعه فسفوليپيد، آپوپروتئين  Cبه آن متصلميشود. ذرات كوچكي را كه حاوي مقدار كمي HDL كلسترول است و به 3 HDLموسوم است، بهوجودميآورد.
كلسترول آزاد از غشاي سلولها به 3HDL منتقلميشود. كلسترول آزاد در 3 HDLبه كلستريل استر تبديلميگردد و به هسته  HDLميرود. تشكيل كلستريل استر ظرفيت 3HDL را براي پذيرش بيشتر كلسترول آزاد افزايشميدهد و آن را به 2HDL كه ذرهاي شناور است تبديلميكند. 2HDL از دو طريق متابوليزه ميشود:
1. كلستريل استر از 2HDL به apo B ، ليپوپروتئين يا سلول منتقلميشود.
2. تمام 2HDL از پلاسما برداشتهميشود.
انتقال كلستريل استر از HDL به تريگليسيريد حاوي مقدار زياد B100 apo(شيلوميكرونها و VLDL بعد از غذا و ناشتا) با واسطه آنزيم CETP 
انجامميشود. انتقال تريگليسيريد به HDL نيز از همين مسير انجام و بستر ليپوليز توسط LPL و يا HTGL منتقل ميشود. در نتيجه 2 HDLدوباره به 3 HDLتبديلميگردد. با برداشت آپوليپوپروتئين  Bبه وسيله كبد انتقال معكوس كلسترول كاملميشود.  HDLكلستريل استر از طريق واكنش بين  HDLبا رسپتورهاي گيرنده B-1 ، به داخل سلول منتقلشود. بنابراين انتقال معكوس كلسترول از محيط به كبد با واسطه  HDLانجامميشود و بهنظرميرسد با اين مكانيسم، HDL از آترواسكلروز پيشگيريميكند.
بهندرت نقص ژنتيكي يكي از تركيبات ساختماني HDL مانند  apo AIبه سطح پايين HDL پلاسما منجرميشود. معمولا سطح پايين  HDLكلسترول، ثانويه به افزايش سطح VLDL و IDL(يا شيلوميكرونها و باقيماندههاي آنها) منجرميشود. جهش ژن 1ABC با بيماري Tangier¨s همراه است. در اين بيماري نادر سطح پايين HDL ديدهميشود. سطح پايين  HDLكلسترول و AI apo از طرق مختلف بروز آترواسكلروز را افزايشميدهد.
يكي از علل افزايش خطر آترواسكلروز ناشي از HDL همراهي افزايش ليپوپروتئينهاي حاوي apo B با  HDLكلستريل استر است كه ميتواند آن را به ديواره رگ منتقلكند.

هيپرليپوپروتئينمي
هيپركلسترولمي: افـزايش سطح كلسـترول تـام نـاشتـاي پلاسما و سطح طبيعي تريگليسيريد ميتواند همراه با افزايش  LDLكلسترول باشد؛ زيـرا 75% ـ 65% از كلسترول تام توسط LDL حملميشود(نوع IIa). افزايش 
 LDLميتواند به علت نقص يك يا چند ژن يا ثانوي به اثرات ديگر بيماريها بروزنمايد.

هيپركلسترولمي ارثي(FH): يك اختلال ژنتيكي است كه نوع هتروزيگوت آن در يك نفر از 500 نفر اتفاقميافتد.
از بدو تولد افزايش سطح LDL كلسترول در مبتلايان ديدهميشود. سطح آن در تمام طول زندگي بالا باقيميماند. در بالغين درماننشده سطح كلسترول تام از mmol/l13 ـ (7mg/dl500 ـ 275) و سطح تريگليسيريد طبيعي است و سطح HDL ميتواند پايين يا طبيعي باشد. بهنظرميرسد در اين اختلال علاوهبر كاهش مقدار رسپتورهاي LDL ، كليرنس B apo، LDL نيز كم شدهاست و توليد  LDLتوسط كبد زيادميشود؛ زيرا كبد VLDL و  IDLترشحميكند. 
ذرات  IDLبه جاي جذب توسط رسپتورهاي  LDLبه  LDLتبديلميشوند. از عوارض هيپركلسترولمي ارثي آترواسكلروز شديد در سنين پايين يا ميانسالي است. گزانتوماي تاندون  در 75% افراد مبتلا به هيپركلسترولمي ارثي به علت رسوب كلسترول در داخل و خارج سلول ديدهميشود. بيشتر گزانتوماي تاندون آشيل و تاندون اكستنسورهاي(بازكننده) بند انگشتان را گرفتار ميكند. توبروس گزانتوما  گرههاي نرم بدون درد هستند كه بيشتر روي آرنج و ناحيه سُرينها ديدهميشوند. گزانتلاسما  كه افزايش رسوب كلسترول روي پلكها است در فرم هتروزيگوت شايع است. بيماري عروق قلب  CHDدر مردان مبتلا به اين اختلال در دهه چهارم زندگي يا زودتر اتفاقميافتد.

در فرم هموزيگوت هيپركلسترولمي ارثي، يك نفر از يك ميليون نفر گرفتارميشود. در اين افراد افزايش چشمگير سطح كلسترول)بيش از mmol/l13 يا بيش از mg/dl500( وجوددارد. گزانتوماي برجسته تاندون و كف دست در اين افراد مشاهدهميشود. بيماري عروق كرونر در سنين پايين و در كودكي اين گروه را تهديدميكند.
 
نقص ارثي :apo B اين اختلال ژنتيكي اتوزومال غالب است. به دليل جهش در اسيد امينه 3500، تمايل LDL به رسپتور  LDLكاهشمييابد و در نتيجه كاتابوليسم LDL مختلميشود و در سرم سطح آن افزايش پيداميكند.
هيپركلسترولمي ناشي از اختلال چند ژن: در اين نوع هيپركلسترولمي سطح كلسترول حدود mmol/l9 ـ 5/(6mg/dl350 ـ 240) است. در اين شكل، اختلالهاي ژنتيكي با عوامل محيطي تداخل ميكنند و به هيپركلسترولمي منجرميشوند. توليد زياد و كاهش كاتابوليسم LDL در پاتوفيزيولوژي اين بيماري نقش دارد. شدت اختلال تحت تأثير مصرف چربي اشباعشده و كلسترول، سن و سطح فعاليت بدني است.
سطح تريگليسيريد پلاسما و HDL كلسترول معمولا طبيعي است. اين افراد درمعرض خطر آترواسكلروز هستند و در آنها گزانتوماي تاندون ديدهنميشود.

هيپرتريگليسيريدمي
براي تشخيص هيپرتريگليسيريدمي بايد سطح تريگليسيريد پلاسما در زمان ناشتا اندازهگيري شود. از آنجا كه شواهد قطعي ارتباط بين هيپرتريگليسيريدمي و  CHDناكافي است، غلظت پلاسمايي بيشتر از %90 يا 95% براي سن و جنس در تشخيص هيپرتريگليسيريدمي بهكارميرود. گاهي سطح بالاتر ازmg/dl 150 ـ 130 تريگليسيريد همراه با سطح پايين HDL كلسترول و سطح بالاي  LDLكلسترول متراكم و كوچك مشاهده شدهاست و در چند بتاآناليز سطح بالاي تريگليسيريد سرم را يك عامل خطر مستقل CHD شناختهاند.
افزايش تريگليسيريد ميتواند در ارتباط با افزايش )VLDLنوع (IV يا تركيب افزايش VLDL و شيلوميكرونها)نوع (Vباشد. بهندرت فقط سطح شيلوميكرون)نوع (I افزايشمييابد.
 

تا زمانيكه سطح پلاسماي تريگليسيريد كمتر از mmol/l5/4 يا كمتر از mg/dl400 است. پلاسما رنگ شفاف دارد، ولي اگر تريگليسيريد بيش از مقدار فوق باشد و ذرات VLDL و يا شيلوميكرون بزرگتر شوند پلاسما كدر خواهدشد.
وجود شيلوميكرون موجب شناورشدن يك لايه كرميرنگ روي سطح پلاسمايي كه چند ساعت در يخچال نگهداريشده ميشود. تاندون گزانتوما و گزانتلاسما با هيپرتريگليسيريدمي تنها ديدهنميشود. اما اگر تريگليسيريد از mmol/l5/11)بيش از mg/dl1000( بيشتر شود، پاپولهاي كوچك قرمزنارنجي به نام گزانتوم ااراپتيو  روي بدن و اندامها ظاهرميشود. 

رسوب ليپيد در رتين
 
در اين سطح از تريگليسيريد عروق رتين زردنارنجي ميشوند ليپميا رتيناليس  و پانكراتيت خطر عمدهاي استmg/dl)1000( كه افراد مبتلا را تهديدميكند.
افزايش تريگليسيريد پلاسما همراه با افزايش سنتز و ترشح VLDLـتريگليسيريد توسط كبد است. سنتز تريگليسيريد به وسيله كبد، از طريق دسترسي به اسيدهاي چرب، تعادل انرژي(سطح ذخيره گليكوژن در كبد) و وضعيت هورمونها(تعادل بين انسولين و گلوكاگون) تنظيمميشود. چاقي، مصرف زياد شكر و قند، چربي اشباع، كمتحركي، مصرف الكل و مقاومت به انسولين معمولا با هيپرتريگليسيريدمي همراه است. در اغلب موارد اشارهشده افزايش جريان اسيدهاي چرب از بافتهاي چربي به كبد موجب سنتز و ترشح  VLDLميشود. افزايش شديد سطح VLDL تريگليسيريد(بيش از mmol/l5/11 يا بيش از mg/dl1000)  LPLرا اشباعميكند و كمبود اكتسابي  LPLحتي در غياب اختلال ژنتيكي در طول دوره بعد از غذا ايجادميگردد. با اضافهشدن شيلوميكرون به گردش خون سطح تريگليسيريد پلاسما افزايشمييابد.

هيپرتريگليسيريدمي ارثي
اين اختلال ژنتيكي اتوزمال غالب است. در اين اختلال كاهش كاتابوليسم ليپوپروتئينهاي مملو از تريگليسيريد همراه با افزايش توليد VLDL ديـدهميشـود. افـزايـش سـطح پـلاسـمـايـي تـريگليسيريد نـاشتـا از mmol/l5/8 ـ 3/2 يا mg/dl750 ـ 200 معمولا همراه با سطح افزايشيافته VLDLـ تريگليسيريد است. وقتي سطح  VLDLتريگليسيريد بهشدت افزايشمييابد، حتي بعد از 14 ساعت ناشتا ميتوان شيلوميكرون 
تريگليسيريد را در پلاسما اندازهگيري كرد. پيگيري 20 ساله افراد با سابقه هيپرتريگليسيريدمي ارثي نشانميدهد كه اين اختلال موجب افزايش متوسط خطر بيماري عروق كرونر ميشود.

كمبود ارثي ليپوپروتئين ليپاز
اين اختلال اتوزمال مغلوب است و در آن ليپوپروتئين ليپاز بهشدت كاهشمييابد و به افزايش شديد شيلوميكرون در پلاسما منجرميشود. اين بيماري در شيرخوارگي تظاهرميكند. تظاهرات آن پانكراتيت، گزانتوما اراپتيو، هپاتومگالي و اسپلنومگالي و ورود تعداد زيادي سلولهاي داراي حباب و كف)سلول(foam  در مغز استخوان است. اگر سطح تريگليسيريد بيش از mg/dl1000 باشد، ضايعه ليپوميا رتيناليس اتفاقميافتد. اين اختلال را ميتوان با يافتن لايههاي كرميرنگ شيلوميكرون در سطح پلاسما تشخيصداد. اگر بعد از تجويز هپارين LPL افزايشنيافت تشخيص اين بيماري تأييدميشود.
بيشتر افرادي كه هيپرتريگليسيريدمي متوسط دارند(mg/dl500 ـ )250  LPLنيز طبيعي است. جهش هتروزيگوت ژن LPL در 10% ـ 5% افرادي كه هيپرتريگليسيريدمي دارند ديدهميشود. فعاليت LPL در 50% ـ 20% اين افراد كاهشمييابد. در افراد با ديابت كنترلنشده، باردار، چاق و كساني كه مصرف زياد الكل دارند و يا استروژن مصرفميكنند و هتروزيگوت هستند، هيپرتريگليسيريدمي شديد مشاهدهميشود.
كمبود آپوپروتئين :CII اين اختلال اتوزمال غالب است و موجب اختلال عملكرد  LPLميشود. تظاهرات باليني ميتواند پانكراتيت، مغز استخوان حاوي سلولهاي foam، اسپلنومگالي و هپاتومگالي باشد. اين اختلال موجب آسيب هيدروليز شيلوميكرون و VLDL بهتنهايي يا با 
يكديگر ميشود و ليپوپروتئين در خون افزايشمييابد. تشخيص در كودكي يا بالغين با حملات مكرر پانكراتيت با تأييد فقدان apo CII ميسر است. با استفاده از ژل الكتروفورز و تزريق پلاسما حاوي مقدار زيادي apo CII به افراد مبتلا و مشاهده كاهش چشمگير تريگليسيريد تشخيص تأييدميشود. مقدار  CIIدر افراد هتروزيگوت 50% مقدار طبيعي است. مقدار تريگليسيريد در اين افراد مختصري افزايشمييابد و غالبآ بدون علامت هستند. چربي رژيم اين افراد بايد در تمام عمر محدودباشد.
ليپوپروتئين (a): اين ليپوپروتئين حاوي ذرات  LDLو apo B100 است. اين مجموعه با يك اتصال ديسولفيدي به  apo (a)متصلميشود. apo (a) زنجيره متغير پروتئيني است كه قسمت پاياني آن مشابه پلاسمينوژن است. عمل ليپوپروتئين (a) ناشناختهاست، اما به دليل تشابه آن به پلاسمينوژن ممكناست فيبرينوليز را از طريق رقابت با پلاسمينوژن براي اتصال بر سطح اندوتليال مهاركند و درنتيجه تشكيل ترومبوز تسريعشود.

سطح كاهش يافته HDL كلسترول
HDL كلسترول كمتر از mmol/l9/5(كه از mg/dl35) در مردها و كمتر از mmol/l2/1(كمتر از mg/dl45 ـ 40) در زنها بهعنوان سطح پايين HDL كلسترول تعيينشدهاست. غلظت پايين  HDLكلسترول معمولا همراه با هيپرتريگليسيريدمي است. در HDL پايين، پلاسما شفاف است، مگر اينكه همراه با هيپرتريگليسيريد ميباشد. در فرم اوليه هيپوآلفاليپوپروتئينمي سطح HDL بهشدت پايين است، ولي سطح تريگليسيريد طبيعي است. معمولا اين افراد در گذشته هيپرتريگليسيريدمي داشتهاند يا يكي از اعضاي درجه يك خانواده خيلي چاق است. ممكناست علاوه بر HDL پايين سطح تريگليسيريد بالا باشد.
 
علل ثانويه هيپرليپوپروتئينمي
ديابت شيرين(DM)
ديابت از طرق مختلف ممكناست بر متابوليسم ليپيد و ليپوپروتئين تأثيربگذارد. در ديابت نوع 1، اگر بيماري با انسولين كنترلشود سطح ليپيدهاي پلاسما طبيعي خواهدبود؛ اما در كتواسيدوز هيپرتريگليسيريدمي به دليل افزايش VLDL و شيلوميكرون بهوجودميآيد. علت اين اختلال توليد زياد VLDL و كاهش LPL ثانويه به كمبود انسولين است.
در ديابت نوع 2 مقاومت به انسولين و چاقي باعث هيپرتريگليسيريدمي خفيف تا متوسط و سطح پايين HDL كلسترول ميشوند. در اين نوع ديابت افزايش توليد LDL كلسترول وجوددارد. اگرچه ممكناست LDL كلسترول در افراد مبتلا به ديابت طبيعي باشد، اما LDL متراكم و كوچك كه بيشتر از ديگر انواع  LDLآتروژن است در ديابت نوع 2 بيشتر ديدهميشود. درمان دارويي و كاهش وزن ممكناست به اصلاح اختلال چربيهاي خون كمككند. در اين بيماران درمان اختلال چربيهاي خون نبايد به تأخير بيفتد. اگر فرد مبتلا به ديابت CHD نيز دارد بايد سطح LDL به كمتر از mg/dl100 كاهش دادهشود.

هيپوتيروييدي
اين بيماري 2% علت هيپرليپيدمي است و سطح توليد  LDLبالاميرود(حتي در فرمهاي تحت باليني)، اگر چاقي نيز وجودداشتهباشد؛ هيپرتريگليسيريدمي نيز ديدهميشود. در اين بيماري سطح HDL كلسترول زياد ميشود كه احتمالا به دليل كاهش فعاليت HTGL است. با درمان هيپوتيروييدي اختلالهاي چربي پلاسما برطرفميشود.
بيماريهاي كليه
در اين دسته از بيماريها، اختلال چربيها وسيع است. در سندرم نفروتيك سطح پلاسمايي LDL ، VLDL يا هر دو بالاست. شدت اختلال چربيهاي خون بستگي به شدت هيپوپروتئينمي دارد. نارسايي كليه با هيپرتريگليسيريدمي و كاهش سطح HDL همراه است.

الكل
با مصرف الكل سطح NADH در كبد زياد ميشود، و بهدنبال آن اسيدهاي چرب آزادميشوند و تريگليسيريد تشكيلميشود. مصرف مقدار متوسط الكل سطح VLDL را زيادميكند(سطح افزايش به مقدار پايه VLDL بستگي دارد). هيپرتريگليسيريدمي شديد و پانكراتيت در زمينههاي ژنتيكي و مصرف زياد الكل اتفاقميافتد. الكل ساخت apo A1 را نيز تحريكميكند و CETP را مهارمينمايد و به همين دليل در اين افراد هيپرتريگليسيريدمي با سطح طبيعي يا افزايشيافته HDL همراه خواهدبود.

بيماريهاي كبدي
سيروز اوليه و انسداد مجاري صفراوي خارج كبدي به هيپركلسترولمي و افزايش سطح فسفوليپيدهاي سرم ميانجامد كه با افزايش ليپوپروتئينهاي ناهنجار و LDL همراه هستند. آسيب شديد كبد به كاهش كلسترول و  TGميانجامد. هپاتيت حاد سطح بالاي VLDL و اختلال در تشكيل  LCATايجادميكند.

ايدز
درمانهاي مهاركننده با سندرمهاي متابوليك عمومي همراه است كه شامل هيپرتريگليسيريدمي تغيير در توزيع چربيها و ديابت نوع 2 است.

منابع سایتآرگا _ نورین بلاگ _ روزانه _ پزشکان بدون مرز _دانشنامه اسلامی

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا